國際社會應在多國多地開展新冠病毒溯源

　　溯源是科學問題，應當尊重科學，尊重事實。《中國和世衛組織新冠病毒溯源聯合研究報告》明確指出，溯源工作應基於全球視野，未來溯源工作不會局限于某一區域，需要多國多地開展。

　　一、中國武漢華南海鮮批發市場並非疫情起源地

　　在新冠疫情早期，就有多篇報道證明，華南海鮮批發市場並非疫情起源地。比如，2020年1月24日《柳葉刀》雜誌一項回顧性調查研究表明，2019年12月16日至2020年1月2日期間武漢市首批實驗室確診的41名新冠肺炎病例中，最早出現症狀的病例可以追溯到2019年12月1日，且該患者無華南海鮮市場暴露史。另外13例也無華南海鮮市場暴露史。2020年1月26日，《科學》雜誌發表一篇通訊報道，認為新冠病毒可能並非源於華南海鮮市場。該判斷是根據上述《柳葉刀》雜誌1月24日刊載的論文。在這篇報道中，美國喬治城大學傳染病專家Daniel Lucey接受採訪時説，考慮到病毒潛伏期和無症狀感染等因素，首個新冠病毒感染者可能在2019年11月或更早時候就已經出現了(不一定是在武漢)。2020年1月29日，中國疾病預防控制中心發表在《新英格蘭醫學雜誌》的另一項回顧性研究，調查了從2019年12月至2020年1月22日報告的425名實驗室確診的新冠肺炎早期病例。研究結果顯示，2020年1月1日之前發病的患者中僅55%與華南海鮮批發市場有關，且2019年12月8日出現的第1例確診病例並無華南海鮮市場暴露史。12月13日才出現第一個與華南海鮮批發市場相關病例，12月19日—23日集中出現與華南海鮮批發市場相關病例，且確診病例大部分與華南海鮮批發市場相關，12月29日開始出現明顯與華南海鮮批發市場無關的病例。由此可見，早期病例中就存在與華南海鮮批發市場無關的病例。

　　另一方面，從病毒基因組的進化分析表明，新冠病毒的出現時間最有可能為2019年10月至12月之間；此外，對新冠病毒早期序列的分析還表明其主要存在兩類序列。而如果以蝙蝠冠狀病毒RaTG13作為進化上的外群參照進行分析，可以發現武漢華南海鮮市場的新冠病毒屬於以上兩類序列中出現時間較晚的類型。因此，華南海鮮市場中的新冠病毒更可能來自於其他地方。

　　最後，需要指出的是，疫情的初始暴發地可能不是其起源地。例如，在對HIV的溯源過程中發現，雖然HIV首次於1983年在美國暴發，但後來發現其在1959年採集的血樣中就已經存在。進一步研究表明，源自非洲的SIV病毒(猴免疫缺陷病毒)可以通過多次傳播後具備感染人的能力，從而確認了HIV起源於非洲。

　　二、尚未找到病毒的動物宿主，需要多國多地開展動物溯源研究

　　目前，全球範圍內已有不少對蝙蝠攜帶新冠相關冠狀病毒的研究，在中國、柬埔寨、日本、泰國、英國、保加利亞、肯亞等地都發現了新冠相關冠狀病毒的報道。這些新冠相關冠狀病毒均發現于菊頭蝠屬的蝙蝠，表明這類蝙蝠可能是新冠病毒的自然宿主。其中，與新冠病毒相似度最高的是蝙蝠冠狀病毒RaTG13，但是，序列方面，RaTG13與新冠病毒仍相差1100多個鹼基，在結合受體的特徵以及宿主範圍方面，RaTG13也與新冠病毒具有顯著差距，因此，不能説RaTG13是新冠病毒的源頭，而是RaTG13和新冠病毒可能有共同的祖先。另外，根據最新統計，全球共有98種菊頭蝠，廣泛分佈于整個歐亞大陸的南部，包括東南亞、中國南部、東亞、南亞、南歐，以及撒哈拉以南非洲。

　　穿山甲有很大的可能是一個中間宿主，原因是在穿山甲中發現過兩種與新冠病毒相似度分別達到85.5%和90.4%的類新冠病毒GX/P2V/2017以及GD/1/2019。全球共有8種穿山甲，主要分佈範圍在東南亞、中國南部、南亞，以及撒哈拉以南非洲。另外，水貂也可能是中間宿主，它是唯一已知的暴發新冠疫情的動物，而且水貂中傳播的新冠病毒又發生了感染人事件，提示新冠病毒在水貂中的感染和傳播具有良好的適應性，因此水貂可能在新冠病毒的演化中發揮了作用。野生歐洲水貂在整個歐洲都有分佈。但美洲水貂用於皮毛養殖，主要引自美國，在歐洲多國和中國北方存在水貂養殖廠。

　　綜上所述，目前還沒有確定新冠病毒真正的動物宿主，而幾種潛在動物宿主都是全球分佈，新冠病毒從源頭到中間宿主的傳播可能發生在多個地點，包括東南亞、中國南部、南亞、歐洲，以及撒哈拉以南非洲。此外，由於新冠相關冠狀病毒在以上多個地區的蝙蝠群體中傳播，這些病毒有可能在多地獨立進化。

　　三、多國多地首發病例報告時間一再提前，需要全球溯源尋找病毒真正起源地

　　1.美國早期病例報告時間一再提前。

　　(1)大流行前流感樣病例中恐有新冠病人

　　從2019年10月1日到2020年4月15日期間，美國疾控中心FluSurv-NET(流感住院監測網路)站點共報告了19845例實驗室確認的流感相關住院病例，其中56例(0.3%)未確定病毒類型。2020年3月，美國南加州大學醫學中心Brad Spellberg等人發表在《美國醫學會雜誌》的研究，分析了3月中旬當地疫情早期洛杉磯一家醫院中的131名流感樣病例患者，結果顯示有5.3%(7例)患者的新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性，推測此前一些流感樣病例實際上可能是新冠病毒攜帶者。且全部7例患者僅有一名有美國國內旅行史，提示當地在疫情早期即可能存在社區傳播現象。

　　(2)美最早病例恐比本土首例報道病例早1個月

　　2020年11月30日，美國疾控中心研究人員發表在《臨床傳染病》雜誌上的一項研究顯示，根據對美國紅十字會儲存的2019年12月13日—2020年1月17日期間美國9個州的7389例常規獻血存檔樣品進行了回顧性篩查，發現早在2019年12月13日至16日期間，美國加利福尼亞、俄勒岡州和華盛頓州三個州至少39人的血液中已經出現新冠病毒抗體。這比美國官方報告的第一例美國本土確診病例還要早一個月，比中國正式確認新冠病毒早數周。

　　(3)多個州出現新冠感染的時間比最初報告病例的時間要早

　　2021年6月15日，由美國國立衛生研究院(NIH)等團隊聯合完成的一項最新研究，發表于國際權威期刊《臨床傳染病》。在“我們所有人(All of Us)”的研究計劃中，研究人員分析了超過2.4萬份儲存的血液樣本，這些樣本是2020年1月2日至3月18日期間來自美國50個州的項目參與者提供的。研究人員使用兩種不同的血清學測試，最終在9名參與者的樣本中檢測到了抗SARS-CoV-2的抗體。這表明，美國至少有5個州出現SARS-CoV-2感染的時間比之前最初報告病例的時間要早，這些州在2019年12月已有人感染新冠病毒。

　　2.法國早期病例報告時間一再提前。

　　(1)法國首例病人並不是中國相關輸入病例

　　2020年4月29日，法國巴斯德研究所Fabiana Gambaro等人發表在預印本平臺《生物預印本》(bioRxiv)的一項研究分析了1月24日至3月24日間收集的97份法國病毒樣本基因序列，結果顯示，法國現今流行的病毒樣本中，最早一個樣本採集于2月19日，該患者沒有國內外旅行史，也沒有和海外歸國的旅行者接觸過，該患者2月25日去世，隨後法國出現大規模疫情潮。該研究已在2020年7月2日正式發表在《Eurosurveillance》上。

　　(2)法最早病例恐比本土首例報道病例早1個月

　　2020年5月，法國巴黎第十三大學A Deslandes等人發表在《國際抗菌劑雜誌》的一項研究回顧性檢測了2019年12月2日至2020年1月16日在法國兩家醫療機構接收ICU治療的14名患者樣本，從而發現了一名新型冠狀病毒肺炎感染病例。該患者最近一次旅行是2019年8月前往阿爾及利亞，發病前沒有中國及周邊地區旅行史。該患者的一名子女在他出現上述症狀前也曾出現過流感樣症狀。該結果提示，新冠病毒在法國的出現時間，比先前發現本土首發病例的1月24日提早了一個月。

　　根據法國媒體Franceinfo于2020年5月3日的報道，2019年12月27日，法國巴黎一家郊區醫院收治的一例疑似肺炎患者的新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性。艾維森納(Avicenne)醫院和讓韋迪耶(Jean-Verdier)醫院急診科負責人Yves Cohen表示，近期醫院對2019年12月底採集的一份咽拭子樣本進行新型冠狀病毒核酸檢測，結果呈陽性。該患者43歲，無國外旅行史，應該是在2019年12月14日至22日之間感染了新型冠狀病毒。

　　2020年5月7日，法國上萊菌省科爾馬市的阿爾貝施韋澤醫院發表公告稱，該醫院2019年12月2日收治的一名男性患者確診為新冠肺炎。該醫院影像部負責人重新研究了2019年11月1日至2020年4月30日，總計2456張胸片底片，其中2019年11月至12月之間共有15例帶有典型新型冠狀病毒肺炎症狀的疑似病例，最早的疑似病例可追溯到2019年11月16日。該院醫學影像部負責人Miche Schmitt醫生對法國新聞網franceinfo表示説，對該15個疑似病例進行新型冠狀病毒檢測，證實其中一名于12月2日入院的疑似病例為新型冠狀病毒感染者。該男性患者57歲，尚不清楚感染來源。

　　3.義大利早期病例報告時間一再提前。

　　(1)意最早病例恐比首例報道病例早1個月

　　義大利巴倫第大區是該國首先出現新型冠狀病毒肺炎疫情的地區之一， 2020年2月20日在倫巴第大區報告了義大利本土的1號病例。義大利比可卡大學D.Cereda發表在《生物預印本》(bioRxiv)上的一項研究報告表明，早在1號病人確診前，病毒就已經在倫巴第大區南部很多市鎮傳播。通過研究倫巴第大區的5830個確診病例，研究人員向前追溯並構建出了傳播鏈條。結果顯示，新型冠狀病毒早在2020年1月1日就開始在倫巴第大區出現。

　　(2)進一步推測，意最早病例恐比首例報道病例提早3個月

　　2020年11月11日，米蘭國家腫瘤研究所在《腫瘤期刊》雜誌上發表的一項研究中，研究人員對2019年9月到2020年3月間招募的959名身體健康的志願者參與一項肺癌檢測的血液樣本進行了新冠病毒血清檢測，結果顯示959份樣本中有111份呈陽性，這111份陽性樣本中還有6份新冠病毒中和抗體呈陽性，其中4份是2019年10月初採集的。

　　2020年12月8日，米蘭大學的研究團隊在《新發傳染病》發表了一篇研究，分析了2019年9月到2020年2月期間的39份口咽拭子樣本，其中一份被檢測出新冠病毒核糖核酸，這份陽性樣本來自一名4歲男孩。他生活在義大利米蘭市附近，此前沒有任何海外旅行史。病例顯示，這名男孩是2019年11月21日開始出現咳嗽、鼻炎等症狀的。

　　2021年1月7日，《英國皮膚病學雜誌》刊發的一項研究結果顯示，義大利米蘭大學牽頭的一個國際研究團隊從義大利一名年輕女性皮膚病患者2019年11月10日的活檢樣本中，發現了新冠病毒基因序列。該患者2019年11月就診時僅呈現出皮膚紅色斑塊並有輕微喉嚨疼痛。2020年6月一次血清學檢測發現，其血液中存在新冠病毒抗體。

　　(3)最新報道提示，意最早病例恐比首例報道病例提早6個月

　　2021年8月6日，由義大利米蘭大學主導的一項研究線上發表于《柳葉刀》預印本網站(SSNR)上。該研究對2019年夏末之後保存的156例病例的435份樣本進行了新冠病毒的感染調查，包括核酸檢測和抗體檢測。第一個新冠病毒檢測呈陽性的樣本是在2019年9月12日採集的尿液樣本，該樣本來自一名8個月大的嬰兒，其血清抗體也呈陽性。這項證據表明，2019年夏末新冠已經在倫巴第地區傳播了。

　　四、值得關注廢水中檢測到新冠病毒基因片段，可能從側面反映疫情狀況

　　多個國家在早期廢水樣本中檢測到新冠病毒核酸。比如，2020年6月，日本學者對日本山梨縣的廢水和河水中存在新冠病毒基因進行了評估，在廢水中發現新冠病毒的基因。從2020年6月中旬開始，法國學者在法國蒙彼利埃的主要廢水處理廠的流入點檢測到新冠病毒的數量增加，而該地區新的新冠患者病例數在幾週後開始增加。有意思的是，義大利高等衛生研究院2020年6月18日發佈的一項研究，結果顯示，在義大利北部兩座城市米蘭和都靈2019年12月的廢水樣本中檢測出新冠病毒核酸。西班牙巴塞羅那大學2020年6月26日發佈公告稱，該校領導的一個研究小組在2019年3月採集的巴塞羅那廢水樣本中檢測出了新冠病毒，病毒水準非常低。這表明世界其他地區也可能發生了類似情況，但許多病例或因被誤診為流感而被掩蓋。

　　新冠疫情是全人類面臨的災難，世界各國應攜起手來，為找到新冠病毒的源頭共同努力，為預防下一個有可能發生的疫情提供重要參考。

　　(作者 賈 娜 孫 潔 分別係病原微生物生物安全國家重點實驗室研究員；中國科學技術資訊研究所助理研究員)