疫苗的歷史：技術、疾病與挑戰

　　疫苗接種被認為是醫學科學最偉大的成就之一，也是回報率最高的公共衛生投入之一。正如美國傳染病專家安東尼·福奇在《科學》雜誌上撰文指出的，“面對傳染病的大流行，開發有效的疫苗始終是最為緊急的優先事項”，這代表了醫學界普遍的共識。追溯疫苗發明的歷史，會發現其中有科學的理性，有科學家的睿智、直覺和奉獻，有國際組織、私人基金會、國家政府、制藥公司的協作和斡旋，也裹挾著政治、商業、國家安全、文化和宗教等各種力量的角逐，甚至還同時交織著一部若隱若現的反疫苗史。

　　1.實踐出真知的“人痘”和“牛痘”

　　1980年，世界衛生組織(WHO)宣佈全球徹底消滅天花，這是人類迄今唯一通過疫苗接種消滅的疾病。

　　英國歷史學家麥考利勳爵對天花曾有這樣一段晦暗的描寫：

　　“天花始終盤桓，將墓地填滿屍體。用無盡的恐懼折磨那些倖免之人，給劫後余生的人留下纍纍的瘡痕；殘疾畸形的嬰孩，飲淚悲泣的母親；失去明眸和美貌的待嫁新娘，愛人午夜的夢魘！”

　　18世紀初，英國駐奧斯曼帝國公使瑪麗·蒙塔古夫人在君士坦丁堡(今天的土耳其伊斯坦布爾)了解到當地有舉行“天花派對”：即由農婦在聚會時為參加者接種人痘的習俗。於是，曾因天花感染而深受毀容之苦的蒙塔古夫人先後讓自己7歲的兒子和3歲的女兒接種了人痘。人痘接種術得以在英國上流社會引起了廣泛的關注，之後在大西洋兩岸傳播和流行起來。

　　有歷史學家認為人痘接種法源於中國，然後傳到了俄羅斯、阿拉伯和土耳其，之後才傳遍歐美。“人痘”接種的基礎是經驗觀察，即天花的倖存者不會再染上天花。通過穿痘衣、痘漿法、旱苗法或水苗法來實施人痘接種，都是使健康人感染一場較輕度的天花，從而獲得終生免疫力。不過，人痘接種的安全性也引發了爭議，因為即便是感染輕度的天花，死亡風險依然有2%~3%之高，並且被接種者會有一定的傳染性。

　　牛痘接種法的誕生解決了這一問題，英國醫生愛德華·詹納(Edward Jenner)發明牛痘接種被視為疫苗史上的里程碑。為了紀念詹納的貢獻，法國著名微生物學家路易·巴斯德(Louis Pasteur)用“vaccination”(牛痘接種，來自拉丁語中的Vacca，意為“牛”)來指代所有的疫苗接種，這也延續至今。

　　發現牛痘的故事在歷史課本中被反覆地講述：在英國格羅斯特郡行醫的詹納是一名人痘接種師，他聽聞擠奶女工會從患牛痘的奶牛乳房那裏傳染輕度的牛痘，之後就不會再得天花了。他猜測，也許是女工的牛痘讓她們獲得了免疫力，而牛痘要比天花溫和得多，一般不會造成太大傷害。1796年，他選擇園丁的兒子和一位年輕的擠奶女工進行了試驗。詹納從女工手上的牛痘膿包中擦取了少量膿漿，然後劃進小男孩的皮膚中。值得注意的是，六周後，為了驗證“接種”效果，詹納又將天花病人的痘漿接種到男孩的身上，結果人痘“沒有接種上”。然後，他又給自己的兒子和其他受試者實施了接種，發現他們也都不會再得天花，從而證明了牛痘的有效性和安全性。

　　並不意外的是，由於宗教、文化和倫理等原因，牛痘最初遭到了一些人激烈的反對。但到19世紀初，通過將幹痘痂的粉末沾在羽毛和柳葉刀，或者把痘漿蘸在棉線上等方法，牛痘接種已經傳到了世界的大部分地區。1803—1806年，西班牙植物學家巴爾米斯(Don Francisco Xavier Balmis)用接種接力的方法，使牛痘疫苗橫渡大西洋，從西班牙傳到了拉丁美洲、菲律賓和中國，之後回到西班牙，沿途給450，000人進行了牛痘接種。

　　牛痘疫苗誕生後，人們一度樂觀地以為天花的消滅指日可待了。1806年，美國總統托馬斯·傑弗遜在致詹納的信中寫道，“由於您的發現……未來的人們如果要了解天花這種可惡的疾病，就只有去翻書了。”不過，由於技術(如缺乏冷鏈造成運輸和保存的困難)和文化的屏障(如牛痘在印度難以被接受的問題)、資金(在貧窮國家尤其突出)和防疫體系(如後勤和合格的接種人員)缺乏等原因，直至1980年，距離牛痘疫苗發明近200年後，全球根除天花的目標才真正實現，這得益於凍幹疫苗和三叉針等疫苗接種技術的改進，各國政府、國際組織和非政府組織的通力合作。

　　2.“意”在治療的狂犬病疫苗

　　據WHO估計，狂犬病每年在150多個國家造成59000人死亡，其中95%的病例發生在非洲和亞洲，而在歐美國家卻已近乎消失。這與狂犬病疫苗接種週期長且價格相對高昂有很大的關係。

　　1885年7月6日，法國一名來自阿爾薩斯區的男孩約瑟夫·梅斯特(Joseph Meister)被帶到了路易·巴斯德的實驗室。他被一條瘋狗咬傷得很重。狂犬病(又稱恐水症)經由患病動物的唾液傳播，狂犬病毒會侵擾神經系統，引起可怕的疾病症狀，包括恐水、怕風、發作性咽肌痙攣、呼吸困難等，病死率幾近100%，至今仍沒有治療的方法。

　　巴斯德是化學家和微生物學家，而並非醫生。此前，他與研究團隊用患狂犬病的兔子幹脊髓製備了狂犬病疫苗，並在狗身上實驗成功。但這對人有效嗎？巴斯德寫到，“因為這個孩子的死亡在所難免，儘管深深地感到不安，這一點大家都可以想像，我還是決定在他身上試驗一下，這種方法之前在狗身上的實驗一直都很成功。”梅斯特在十天內先後接種了12次，最終幸運地活了下來。

　　消息傳開，國內外絡繹不絕的患者蜂擁而至。1886年，38位俄羅斯農民被患狂犬病的狼咬傷，千里迢迢慕名到巴黎去尋找疫苗，其中35位因為巴斯德的疫苗而獲救。

　　與絕大多數疫苗相比，狂犬病疫苗的特別之處在於它是通過早期接種來預防發病，疫苗能趕在病毒侵襲神經系統前幫助免疫系統産生大量狂犬病毒抗體，因為狂犬病的潛伏期很長。

　　3.命運坎坷的卡介苗

　　在19世紀和20世紀上半葉，數百萬人死於有“十癆九死”的白色瘟疫——結核病。契訶夫、卡夫卡、雪萊、濟慈、肖邦、魯迅和林徽因等名人都曾患上過該病。

　　20世紀20年代初，卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin； BCG)問世，這是目前唯一一個沒有遵循以疾病命名的傳統，而是以發明者姓氏命名的疫苗——法國科學家阿爾伯特·卡邁特(Albert Calmette，1863-1933)和卡米爾·介蘭(Camile Guerin，1872-1961)。雖然每種疫苗背後都有一番辛酸，但是卡介苗問世後的命運尤為坎坷。

　　阿爾伯特·卡邁特和卡米爾·介蘭于1921年開始開展卡介苗的人體實驗，他們為巴黎查理特醫院的一個嬰兒接種了該疫苗，孩子的母親在分娩後死於結核病，孩子口服卡介苗後沒有得病，證明了卡介苗的有效性。之後，隨著越來越多的孩子接種疫苗，一系列的實驗為卡介苗的有效性提供了有力的證據，卡介苗的接受度也日益增加，特別是在法國和北歐。

　　1928年，國際聯盟衛生組織推薦卡介苗普遍施用於新生兒。不過，一場名為呂貝克疫苗事件的悲劇卻幾乎斷送了卡介苗的前途。德國呂貝克衛生部門于1930年2月24日開始實施嬰兒接種，共有256名新生兒接受了口服卡介苗，結果造成了76名嬰兒死亡，131名發病。事後調查發現是因為疫苗在生産過程中意外污染了結核桿菌的有毒菌株，而非卡介苗本身的問題。但出於對其安全性和有效性的擔憂，德國中止了卡介苗接種，英國也推遲了卡介苗的引入，而美國更是從未將卡介苗列為常規疫苗。

　　二戰期間，結核病在歐洲和亞洲死灰複燃，卡介苗才得以被大規模使用。WHO在20世紀50年代開展了廣泛結核病控制運動，在全世界推廣卡介苗。至今全球已有超過40億人次接種了卡介苗。

　　4.下一個消滅的疾病：脊髓灰質炎

　　2017年熱映的電影《一呼一吸》(Breathe)再現了20世紀40—50年代的一場脊髓灰質炎(又稱小兒麻痹症)浩劫，在這場流行中，人類最早的機械呼吸器，也就是“鐵肺”，被廣泛地應用。脊髓灰質炎病毒會侵入神經系統，導致肌肉變性、麻痹，甚至有時會因窒息死亡。美國富蘭克林·羅斯福總統就因在39歲時罹患脊髓灰質炎而導致雙腿癱瘓。為了幫助控制脊髓灰質炎在美國的惡化，他在1938年建立了國家脊髓灰質炎基金會。

　　在這個基金會的資助下，美國醫學家喬納斯·索爾克(Jonas Salk，1914—1995)開發出了經注射的滅活脊髓灰質炎疫苗。1954年，他成功開展了美國歷史上最大規模的雙盲臨床試驗，近180萬兒童參加了試驗。然而不久，1955年的“卡特爾事件”(Cutter Incidence)大大削弱了人們對這種疫苗的信心。約20萬名兒童接種了加利福尼亞州卡特爾實驗室製備的兩批滅活疫苗，由於生産不完備，疫苗中混入了未完全滅活的脊髓灰質炎病毒，70000人肌肉萎縮，164名兒童偏癱，10人死亡。巨大的爭議引發了疫苗生産和安全性的重大改革。

　　同樣在這個基金會的資助下，阿爾伯特·沙賓(Albert Sabin，1906—1993)研發出了“價格便宜、接種方便”的口服減毒性活病毒疫苗。沙賓在不少受試者身上進行了試驗，包括自己的家人和監獄囚犯。後來在蘇聯開展了大規模的接種，大約1000萬兒童參加。這種疫苗取得了巨大成功，沙賓也因此獲得了1965年的諾貝爾醫學獎。不過，索爾克和沙賓一直處於針鋒相對的競爭關係，成為醫學史最大的紛爭之一。截至20世紀60年代初，沙賓的口服脊髓灰質炎疫苗(OPV)在多數國家成為標準疫苗，並被納入常規接種。

　　1988年，WHO通過了在2000年消滅脊髓灰質炎的決議。當時，脊髓灰質炎在五個區域的125個國家都屬地方流行性疾病，截至2002年，WHO三個區域(美洲區、西太平洋區和歐洲區)已經證實消滅脊髓灰質炎，有望成為下一個被徹底消滅的疾病。

　　2019年10月24日，在世界脊髓灰質炎日(10月24日)到來之際，世界衛生組織通過全球消滅脊髓灰質炎(脊灰)證實委員會正式宣佈Ⅲ型脊灰野病毒已在全球範圍內被消滅。這是繼全球消滅天花和Ⅱ型脊灰野病毒之後，人類公共衛生史上又一項歷史性成就，這意味著全球三種不同型別的脊灰野病毒中，Ⅱ型和Ⅲ型脊灰野病毒已經被徹底消失，僅剩Ⅰ型還存在野毒株導致的脊灰病例。世界衛生組織繼續倡議全球不能停止努力，並促請所有利益攸關方和合作夥伴堅持消滅脊灰根本方針策略，直至最終取得成功。

　　5.應對狡猾的病毒：流感疫苗

　　據WHO統計，流感季節性流行在全球每年導致5%~10%的成人和20%~30%的兒童罹患，300萬～500萬人重症，25萬～50萬人死亡。

　　1918—1919年神秘暴發又神秘消失的流感大流行，造成了全球5億人感染，5千萬人死亡。這次流行又稱為“西班牙流感”，但並不是因為最初出現在西班牙，而是因為當時正值第一次世界大戰，各國擔心疫情會引起民眾的恐慌和反抗，紛紛控制媒體隱匿疫情，而西班牙不是交戰國，政府沒有對新聞報道出版進行審查，是第一個正視並真實公佈疫情的國家，結果所有被媒體蒙蔽的其他國家民眾卻因此認為瘟疫是從西班牙起源的，而稱之為“西班牙流感”。

　　20世紀40年代，科學家們確定了流感病毒，並開始大量生産流感疫苗，同時他們也認識到這種疾病的複雜性。數據顯示，流感疫苗存在明顯的“脫靶”現象，其效力基本在70%～90%。而很多時候流感疫苗的效力不足60%，甚至有些年份會降到10%。這是因為流感病毒每隔幾年就會發生變異，産生新的毒株，發生“抗原漂移”或“抗原轉換”，不同毒株之間並不會産生交叉免疫力，而我們不能預知未來裏會有哪種“新型”流感毒株出現。只有通過小心的監控，每年生産新的疫苗，才能為季節性流行的病毒株提供保護。為此，WHO每年會組織兩次討論和分析，根據全球流感監測網路(包含13個WHO流感參比實驗室，其中北京1個香港2個)收集全球流感流行情況，預測流感流行趨勢，從而推薦適合本年度流感疫苗生産的毒株。目前，各界仍在尋找新的技術來增加流感疫苗的可及性，以應對下一次的世界大流行。

　　6.疫苗悖論：越是需要，越得不到

　　如今，有25種高危險性的疾病可以通過有效的疫苗得到預防。疫苗靶向在未來有望從傳染性疾病拓展到自體免疫性疾病、過敏反應、胰島素依賴性糖尿病以及老化、高血壓和癌症等慢性病。

　　然而，儘管疫苗的開發取得了巨大的進步，全球主要的疾病殺手，比如瘧疾、艾滋病，依然沒有任何一種達到商業生産階段的有效疫苗，艾滋病病毒突變之快更是讓科學家傷透了腦筋。

　　隨著疫苗開發種類的增加，一幅不平等的圖畫也展現在世人面前，一方面，制藥公司已經開始將疫苗研究的方向轉向自體免疫性疾病、過敏反應、胰島素依賴性糖尿病以及老化、高血壓和癌症等慢性病；而另一方面，世界上有十多種“被忽視的熱帶病”，包括盤尾絲蟲病、非洲錐蟲病和致盲性沙眼等等，這些疾病帶來了巨大的疾病負擔，影響著超過10億人口的生活和生命，這些人大多分佈貧困線以下的國家，尤其在撒哈拉以南的非洲，然而，這些疾病大都沒有疫苗。

　　再以針對肺炎球菌和輪狀病毒的兒童疫苗為例，一方面，在衛生條件較差的低收入國家，五歲以下兒童死於肺炎球菌病和輪狀病毒感染的風險遠高於高收入國家，而由於這些國家的衛生服務基礎設施匱乏，甚至缺失，疫苗卻恰恰又是無法負擔和不可企及的。“非洲腦膜炎帶”便是令人心痛的證據，儘管純化的、對熱穩定的、凍幹流腦疫苗早已問世，但流行性腦脊髓膜炎依然在從西部塞內加爾到東部衣索比亞的非洲地區週期性肆虐，病死率高達10%～50%。

　　疫苗接種的覆蓋率問題也依然任重而道遠，以百日咳、白喉、新生兒破傷風三聯疫苗為例，根據聯合國兒童基金會的數據，2018年全世界仍有14%的兒童未能接種或接種不完全疫苗，1350萬未接種，590萬接種不完全，其中60%集中于十個低收入國家。

　　縱觀醫學和疾病的歷史，疫苗的廣泛使用對於降低兒童死亡率發揮了重要的作用，這背後離不開醫學科學的進步和醫療資源的合理分配。人們越來越認識到，有必要解決世界上最貧窮和最脆弱的人群所面對的問題。

　　(作者：蘇靜靜，係北京大學醫學人文學院副教授)