從“試錯”到“設計” 中國學者探索合成生物學發展之路

　　◎本報記者 張佳星

　　合成生命，到底“難不難”？

　　此前引起轟動的人工合成澱粉“吸粉”無數，卻鮮有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背後是國內外合成生物學家十多年“設計—合成—測試—學習”的反覆“試錯”。

　　可以不可以少試錯甚至不試錯，告別合成生物學現今的類似“手工作坊”階段，讓下一次的“合成”實現理性設計、功能預測？

　　“預測的前提是對生命過程的‘真理解’，在‘真理解’基礎上建立模型，設計合成，才能提高實現預期目標的效率。” 在日前召開的香山科學會議上，中國科學院院士、分子微生物學家趙國屏告訴科技日報記者，這將是合成生物學下一個階段的目標。

　　與會專家認為，應通過建立定量理論模型、形成人工智慧數據集、利用工程生物學平臺等研究新範式，把合成生物學推向定量合成生物學的新發展階段。

　　從一個迫在眉睫的應用説起

　　“細胞治療做了這麼多年，感覺要做不下去了，但有了合成生物學，感覺希望又來了。” 中國工程院院士、中國科學技術大學生命科學學院教授田志剛所言非虛。“細胞”作為一種活的藥物，進入體內後只有“聽話”甚至“有智慧”，才能夠踏踏實實地落地臨床。

　　可設計、可操控、可預測，是細胞作為藥物被批准應用於人體的一個重要條件，同時也是合成生物學的目標。

　　田志剛舉了一個例子：現在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T細胞療法，主要去殺死帶著CD19“特徵”的B細胞淋巴瘤，想像派一隊拿著“畫像”的搜查小分隊，追查一個臉上“帶痦子”的細胞，這個小分隊看見“帶痦子”的細胞就殺。那麼問題來了，人體內的免疫B細胞都“帶痦子”(即帶有CD19標記)。“治療結果不僅人體內正常的B細胞連同B細胞淋巴瘤一起被幹掉了，病人不得不輸入免疫球蛋白以維持生命；而且往往由於派出的‘殺手’過多，帶來危險的副作用。”田志剛説。

　　但人類設計的CAR-T細胞小分隊卻可以攜帶“邏輯門”線路，判斷治療過程中出現副反應可能性的“邏輯”，從而在關鍵階段，自動終止派出殺手。“光、熱、聲、電、磁、化學物等未來都可能用來調控細胞藥物，實現可設計、可預測，其醫療價值非常巨大。”田志剛説。

　　設計能力有限，仍靠海量“試錯”

　　“合成生物學的發展，使得構建可控、複雜的人工生物系統成為可能。” 中國科學院深圳先進技術研究院研究員劉陳立説。但他也道出了當前面臨的問題：DNA測序、DNA合成、基因編輯技術的不斷革新，使得合成能力飛速提升，然而設計能力卻依然十分有限。

　　設計能力有限，造成了現在合成生物學高度依賴海量“人工試錯”的局面。

　　“絕大部分人工生物系統的構建與優化仍然依賴於反覆試錯，缺乏理性設計的能力，難以實現定量可控。生物系統的複雜度越高，理性設計能力越缺乏。”劉陳立説。

　　可見，海量“人工試錯”階段，不僅“定量可控”難以保質保量實現，還限制了合成實現複雜目標的系統。

　　直白地説，這個階段，距離想合成一台“生命電腦”還差得遠。

　　實現可預測、可設計，需合成與定量融合

　　那麼，哪個階段才能設計出類似于電腦的複雜、嚴謹的合成生命系統呢？與會專家認為，合成生物學應該探索走向定量合成生物學階段。

　　“定量生物學的概念很早就有，現在是要理性地把定量的模型作為合成的指導，而又用合成測試來驗證定量模型，這種‘融合會聚’就是定量合成生物學。”趙國屏解釋，這是合成生物學學科在理論架構和技術體系上的進階。早在2008年，趙國屏前瞻性地在中科院成立了中國第一個“合成生物學重點實驗室”。

　　如何進行定量？得益於分子生物學、大數據、人工智慧等學科的發展，與會專家提出了以人工智慧機器學習為核心的“黑箱模型”與以實驗為基礎的維象理論構建結合工程驗證的“白箱模型”兩種途徑。

　　例如，“黑箱”模型就是利用機器學習演算法的快速解析優勢實現，實現合成生物學的理性設計和功能預測。

　　告別“手工作坊”將為合成生物學帶來更深厚學科責任。它不僅承載了人類對自然、對生命的認知。“合成生物學的社會屬性體現在回饋社會、回應社會關切，” 中科院生物物理所研究所研究員張先恩指出，“通過定量合成生物學，支撐普遍實現合成生物學的目標，將最終實現理解生命機制(造物致知)和回饋人類社會(造物致用)。”