豬器官移植給人非天方夜譚 兩者生理學指標大體接近

　　世界上最大的豬肉生産商宣佈，專門為醫療提供豬的器官，希望形成用於人體移植的豬器官生産鏈。像生産肉腸那樣“生産”器官以供給人類進行移植？那些科幻片中的情節正在成為現實。

　　本報記者 遊雪晴

　　日前，世界上最大的豬肉生産商史密斯菲爾德食品公司宣佈，他們新組建了一個單獨的生物科學單元，專門為醫療提供豬的器官，希望形成用於人體移植的豬器官生産鏈，並由此來填補人類器官捐獻的空缺，為等待器官移植的患者提供一條生路。

　　像生産肉腸那樣“生産”器官以供給人類進行移植！這並非是天方夜譚，那些科幻片中的情節正在成為現實。

　　巧合的是，這條新聞發佈後不久，國內異種移植主要研究團隊和科學家齊聚北京，召開了以“異種移植走向臨床研究的關鍵科學問題”為主題的第593次香山科學會議，一起探討了我國異種移植發展現狀和如何加快走向臨床研究。

　　供體短缺是制約器官移植的瓶頸

　　據世界衛生組織公佈的數據顯示，全世界對器官需求量已遠遠大於器官供給。由於供體數量的極度匱乏，大多數患者無法接受治療。

　　據武漢大學中南醫院葉啟發教授介紹，由於我國器官捐獻工作起步較晚，目前我國器官捐獻率仍然很低，每百萬人口器官捐獻率僅為2，與西班牙、美國、英國等發達國家差距明顯。截至2016年底，全國範圍內累計實現公民逝世後器官捐獻9996例，捐獻大器官27613個。我國每年因終末期器官功能衰竭等原因而等待行移植手術的患者數約為30萬人，而因供體短缺等原因，每年能進行移植手術的人數僅約1萬餘人，供需比例只有1：30，仍處於極度供需不平衡狀態。

　　移植器官匱乏目前仍是個全世界性難題，即使在器官捐獻率較高的美國，每10分鐘就會新增一名需要進行器官移植的患者。據美國器官共用網路估計，平均每天有22人在等待器官移植中死去。供體器官短缺是制約器官移植發展的主要瓶頸之一。

　　豬是目前發現的最好器官供體

　　為了解決這個難題，科學家嘗試用異體移植、3D列印、組織工程等來替代。然而3D列印技術造價比較高，而且只能列印細胞結構相對單純的器官，比如血管。而對於肝臟、心臟等內部結構複雜的器官，3D列印很難實現，組織工程器官同樣面臨功能問題。因而就人類內臟器官複雜性而言，異體移植無疑是最“靠譜”的方法。

　　生物學家一直致力於尋找合適的替代異種動物資源，最容易被想到的是與人類親緣關係靠近的非人靈長類，但是由於非人靈長類每胎産仔少，成熟週期長，數量有限，不能滿足大量的研究和移植需求。最終生物學家在眾多馴化動物中，選中了與人體器官體積相似、解剖學和生理學指標大體接近的家豬。

　　世界衛生組織在其關於異種移植的臨床研究規範中指出：豬有可能成為移植病人無限量的高品質器官、組織和細胞供體資源。豬的腎臟、心臟、胰島、神經細胞等臟器，與人的相應器官、組織和細胞，在結構和功能上幾乎完全一致，從結構和功能上可以替代人源性器官供體。而且豬可以經過基因修飾提高異種移植的治療效果。

　　抗排斥治療是異種移植臨床應用的關鍵

　　會議執行主席、中南大學湘雅三醫院王維教授介紹説，免疫排斥、生理功能不相容和動物源病原體的跨種係感染是異種移植的主要障礙。

　　人對豬的器官會發生嚴重的排斥反應，包括超急性免疫排斥，固有免疫損傷及細胞介導的免疫排斥反應，其中超急性排斥反應是異種器官移植的最大障礙。

　　目前國際移植領域的共識認為，異種移植可利用基因修飾技術，對移植供體豬進行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反應和功能不相容問題，可顯著改善異種器官、組織、細胞移植到人體的治療效果，減少抗排斥藥物的使用。

　　目前，全球已經建立了40余種異種移植用轉基因豬，臨床前研究結果顯示，這些轉基因豬大大改善了異種移植了療效，十分接近臨床同種移植的結果。但是尚沒有一種轉基因豬可以不依賴抗免疫排斥治療而獲得移植物的長期生存。因此建立與轉基因豬配套的抗排斥治療方案也是異種移植走向臨床應用的關鍵。

　　防止跨物種感染已找到解決方案

　　在異種移植中，跨物種的生物安全問題一直引人注意。眾所週知，很多人類病原體都來源於動物，例如HIV來源於狒狒，而令人聞之色變的埃博拉病毒則來源於果蝠。通常認為，種屬上與人越接近的物種，其所攜帶的病原體就越容易感染人類。

　　目前的研究確定了26種存在種間交叉感染風險的病原體。其中，最難解決的是消滅豬內源性逆轉錄病毒(PERV)，這個基因編碼是一種逆轉錄酶，讓病毒能夠整合到其他物種的基因組裏。而這個基因在豬的腎上皮細胞裏，足足留了62套備份。要挨個消滅它們，太麻煩了。

　　近兩年，這一問題得到了根本性解決：哈佛醫學院遺傳學教授喬治丘奇和楊璐菡博士團隊，利用新的基因編輯技術CRISPR/Cas9，一次性的敲除了隱藏著豬基因組中的62個PERV片段，體外實驗驗證病毒的感染率被削弱了近1000倍，從而解決了豬內源性逆轉錄病毒感染風險。

　　2015年10月，該結果發表在《Science》雜誌。異種移植的臨床應用只差臨門一腳。

　　不過，對於這一問題，與會專家認為多處基因修飾是否將帶來豬的其他問題，需要更多的後續研究。

　　我國異種移植研究處於領先態勢

　　由於近年來，多國在異種移植領域研究的投入持續增加，目前美國、中國、日本、韓國和澳大利亞等均有異種移植的工作團隊，實驗紀錄一次又一次被刷新。

　　科學家實驗將豬器官移植到非人靈長類動物體內。至今由美國麻省總醫院完成的異種心臟移植，受體存活時間已達945天，而異種肝臟移植受體存活時間則相對較短，第四軍醫大學西京醫院團隊完成了將豬的肝臟移植到藏酋猴體內的手術實驗，供肝和受體最長存活了25天。第四軍醫大學西京醫院竇科峰教授認為，目前將有一種或多種器官的異種移植研究將很快進入臨床階段。

　　相對於實體器官移植，異種細胞和組織移植則存活時間明顯較長。王維教授介紹説，1999年中南大學團隊獲得政府批准，對22例1型糖尿病患者進行了新生豬胰島移植治療，其中20例有效，移植後患者血糖穩定，外源性胰島素明顯減量，糖化血紅蛋白恢復正常，6年後復查未發現跨種係感染。

　　我國目前雖然在異種移植臨床研究領域處於國際一流隊伍行列，但與會專家一致認為，要保持這種領先態勢，需要國家和研究者共同努力，在政策上、研究經費上和研發力量上有更多的投入才行。

　　異種移植，雖然目前還面臨諸多困難，但已經到了迎來突破的重要時刻。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技術在昨天看來可能是不可思議的，今天看來也僅僅是能勉強做到的，但是明天也許就會成為一種常規手段。”

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　　異種移植研究大事記

　　1905年 法國醫生布蘭斯多將兔腎切成薄片植入腎功能衰竭兒童體內，手術很成功。這是世界上第一例異種器官移植手術。但16天后，兒童死於排斥反應引發的肺部感染。

　　1964年 美國完成第一例成功的異種腎移植(黑猩猩—人)臨床嘗試，使用免疫抑制後受體最長存活9個月。這次實驗重新燃起了醫學界對於異種移植的希望。

　　1966年 美國完成首例異種肝臟移植的臨床嘗試。

　　2003年 Revivicor公司創始人Ayares和他的同事創造了第一個敲除-gal的克隆轉基因豬(GTKO豬)，異種移植進入一個嶄新的發展階段。

　　2015年 美國哈佛大學科學家喬治丘奇通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功抑制了豬體內豬內源性逆轉錄病毒(PERV)的基因，從而掃清豬器官用於人體移植的重大難關，為全世界亟須器官移植的上百萬病人帶來希望。